Ⅰ Hedgehog靶点及其抑制剂的实验研究

一、Hedgehog的介绍

Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。 Hedgehog信号通路控制着细胞的生长与增殖，而肿瘤的发生正是一个细胞生长增殖失控的过程。目前大量的研究表明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，很多参与肿瘤细胞增殖、扩散的效应分子(如n-Myc、EGF、CyclinD、CyclinE、CyclinB、BMP等)被证明是Hedgehog信号通路的靶基因或下游分子，此外Hedgehog信号通路与很多已知调控细胞分化增殖的其他信号通路(如Notch、Wnt等)还有交叉作用。


二、Hedgehog信号通路图


三、Hedgehog抑制剂

Vismodegib (GDC-0449)是一种有效的，新型的，特异性的hedgehog抑制剂，IC50为3 nM。GDC-0449也抑制P-gp作用，IC50为3.0μM。

Cyclopamine是一种特异性的Hedgehog (Hh)信号通路拮抗剂，作用于Smoothened (Smo)，IC50为46 nM。

LDE225(NVP-LDE225,Erismodegib)是一种Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog (Hh)信号通路，IC50分别为1.3 nM (小鼠)和2.5 nM(人)。Phase 3。

参考：http://www.selleck.cn/procts/Cyclopamine.html

Ⅱ 请简述常见的几种细胞通路的组成和功能

JAK-STAT信号通路是进年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路 参与细胞的增殖 分化 凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程 与其它信号通路相比 这条信号通路的传递过程相对简单 它主要由三个成分组成 即酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT
（1）酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）
许多细胞因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号 这包括白介素2？7（lL-2？7） GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子） GH（生长激素） EGF（表皮生长因子） PDGF（血小板衍生因子）以及了FN（干扰素）等等 这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性 但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点 受体与配体结合后 通过与之相结合的JAK的活化 来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递
（2）酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）
很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体 它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase RTK）而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶 JAK是英文Janus kinase的缩写 Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神 之所以称为两面神激酶 是因为JAK即能磷酸化与其相结合的细胞因子受体 又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子 JAK蛋白家族共包括4个成员 JAK1 JAK2 JAK3以及Tyk2 它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain JH）其中JH1结构域为激酶区 JH2结构域是 假 激酶区 JH6和JH7结构是受体结合区域
（3）转录因子STAT（signal transcer and activator of transcription）STAT被称为 信号转导子和转录激活子 顾名思义 STAY在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用 目前已发现STAT家族的六个成员 即STAT1-STAT6 STAT蛋白在结构可分为以下几个功能区段 N-保守序列 DNA结合区 SH3结构域 SH2结构域及C-端的转录激活区 其中 序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域。它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序